Семуглин

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Раствор для подкожного введения. Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Фармакологические свойства

Препарат Семуглин содержит в качестве действующего вещества семаглутид, который представляет собой химически синтезированный пептид и является агонистом рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р).

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист ГПП-1Р, который селективно связывается и активирует ГПП-1Р. ГПП-1Р служит мишенью для нативного ГПП-1. ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГПП-1Р, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Фармакологические концентрации семаглутида снижают концентрацию глюкозы крови и массу тела посредством сочетания эффектов, описанных ниже. ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек, где их активация может оказывать сердечно-сосудистые (СС) и микроциркуляторные эффекты.

В отличие от нативного ГПП-1, продленный период полувыведения (T_1/2) семаглутида (около 1 недели) позволяет применять его подкожно (п/к) 1 раз в неделю. Связывание с альбумином является основным механизмом длительного действия семаглутида, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада. Кроме того, семаглутид стабилен в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона.

Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Данный механизм затрагивает общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Также снижается инсулинорезистентность, возможно, за счет уменьшения массы тела. Помимо этого, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров. В исследованиях на животных было показано, что семаглутид поглощается специфическими областями головного мозга и усиливает ключевые сигналы насыщения, и ослабляет ключевые сигналы голода. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга, семаглутид активирует нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.

В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое артериальное давление (сАД) и уменьшал воспаление.

В исследованиях на животных семаглутид подавляет развитие атеросклероза, предупреждая дальнейшее развитие аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Все фармакодинамические исследования были проведены после 12 недель терапии (включая период увеличения дозы) в равновесной концентрации семаглутида 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. По сравнению с плацебо терапия семаглутидом 1 мг у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) приводила к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного значения (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) в отношении: концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22%); концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи (4,1 ммоль/л; 37%); средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и постпрандиальных пиков концентрации глюкозы за 3 приема пищи (0,6–1,1 ммоль/л). Семаглутид снижал концентрацию глюкозы натощак после введения первой дозы.

Функция бета-клеток поджелудочной железы и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы. После внутривенного (в/в) струйного введения глюкозы пациентам с СД2 семаглутид по сравнению с плацебо улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трехкратным и двукратным повышением соответственно и увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток поджелудочной железы после теста стимуляции аргинином. Кроме того, по сравнению с плацебо терапия семаглутидом увеличивает концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрации глюкагона натощак (8–21%), постпрандиального глюкагонового ответа (14–15%) и средней суточной концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимая секреция глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. Скорость секреции инсулина после введения семаглутида пациентам с СД2 была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Во время индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторный ответ повышения концентрации глюкагона, а также не усугублял снижение концентрации С-пептида у пациентов с СД2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела и состав тела

Наблюдалось большее снижение массы тела при применении семаглутида по сравнению с изученными препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения (ЗВ), дулаглутидом и инсулином гларгин) (см. Клиническая эффективность и безопасность). Потеря массы тела при применении семаглутида происходила преимущественно за счет потери жировой ткани, превышающей потерю мышечной массы в 3 раза.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

По сравнению с плацебо семаглутид снизил потребление калорий на 18–35% во время 3 последовательных приемов пищи ad libitum. Этому способствовали стимулированные семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и после приема пищи, улучшенный контроль потребления пищи, ослабление тяги к еде, особенно с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и постпрандиальные липиды

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) натощак на 12 и 21% соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и Хс-ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие семаглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение семаглутида в дозах, превышающих терапевтические (в равновесной концентрации до 1,5 мг), не приводило к удлинению скорректированного интервала QТ.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение СС-заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения СД2.

Эффективность и безопасность семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг оценивались в шести рандомизированных контролируемых КИ 3а фазы. Из них пять КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели СС-исход. В дополнение были проведены 2 КИ семаглутида 3-й фазы с участием японских пациентов.

В дополнение было проведено исследование 3b фазы для сравнения эффективности и безопасности семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг один раз в неделю с дулаглутидом 0,75 и 1,5 мг один раз в неделю соответственно. Также было проведено КИ 3b фазы с целью изучения эффективности и безопасности семаглутида в качестве дополнения к лечению ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2).

Терапия семаглутидом продемонстрировала устойчивые, статистически превосходящие и клинически значимые улучшения показателя НbА_1с и снижение массы тела на срок до 2 лет по сравнению с плацебо и лечением с активным контролем (ситаглиптином, инсулином гларгин, эксенатидом ЗВ и дулаглутидом).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, исходные значения индекса массы тела (ИМТ) и массы тела (кг), длительность сахарного диабета (СД) и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Кроме того, было проведено КИ 3b фазы с целью изучения действия/влияния семаглутида по сравнению с инсулином аспарт, оба в качестве дополнения к метформину и оптимизированной терапии инсулином гларгин 100 ЕД.

Монотерапия

Монотерапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю в течение 30 недель по сравнению с плацебо привела к статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,5, −1,6% против 0% соответственно), глюкозы плазмы натощак (ГПН) (−2,5 , −2,3 ммоль/л против −0,6 ммоль/л соответственно) и массы тела (−3,7, −4,5 кг против −1,0 кг соответственно).

Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с 1–2 пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) (метформином и/или препаратами группы тиазолидиндиона)

Терапия семаглутидом 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю в течение 56 недель по сравнению с ситаглиптином привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей НbА_1c (−1,3, −1,6% против −0,5% соответственно), ГПН (−2,1, −2,6 ммоль/л против −1,1 ммоль/л соответственно) и массы тела (−4,3, −6,1 кг против −1,9 кг соответственно). Терапия семаглутидом 0,5 и 1 мг по сравнению с ситаглиптином значительно снижала сАД от исходного значения в 132,6 мм рт.ст. (−5,1, −5,6 мм рт.ст. против −2,3 мм рт.ст. соответственно). Изменений диастолического артериального давления (дАД) не происходило.

Семаглутид по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Терапия семаглутидом 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг, оба — 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей НbА_1c (−1,5 против −1,1%), ГПН ( −2,2 против −1,9 ммоль/л) и массы тела (−4,6 против −2,3 кг) соответственно.

Терапия семаглутидом 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг, оба — 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей НbА_1c (−1,8 против −1,4%), ГПН (−2,8 против −2,2 ммоль/л) и массы тела (−6,5 против −3,0 кг) соответственно.

Семаглутид по сравнению с эксенатидом ЗВ, оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производным сульфонилмочевины

Терапия семаглутидом 1 мг 1 раз в неделю на протяжении 56 недель по сравнению с эксенатидом ЗВ 2,0 мг привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей НbА_1c (−1,5 против −0,9%), ГПН (−2,8 против −2,0 ммоль/л) и массы тела (−5,6 против −1,9 кг) соответственно.

Семаглутид по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с 1–2 ПГГП (монотерапия метформином или метформин с производным сульфонилмочевины)

Терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю по сравнению с инсулином гларгин в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей НbА_1c (−1,2, −1,6% против −0,8% соответственно) и массы тела (−3,5, −5,2 кг против +1,2 кг соответственно).

Снижение показателя ГПН было статистически более значимым для семаглутида 1 мг по сравнению с инсулином гларгин (−2,7 против −2,1 ммоль/л). Не наблюдалось статистически более значимое снижение показателя ГПН для семаглутида 0,5 мг (−2,0 против −2,1 ммоль/л).

Доля пациентов, у которых наблюдались тяжелые или подтвержденные (<3,1 ммоль/л) эпизоды гипогликемии, была ниже при применении семаглутида 0,5 мг (4,4%) и семаглутида 1 мг (5,6%) по сравнению с инсулином гларгин (10,6%). Больше пациентов достигли показателя НbА_1c <7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса при применении семаглутида 0,5 мг (47%) и семаглутида 1 мг (64%) по сравнению с инсулином гларгин (16%).

Семаглутид по сравнению с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином

Терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг по сравнению с плацебо в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей НbА_1c (−1,4, −1,8 против −0,1% соответственно), ГПН (−1,6, −2,4 против −0,5 ммоль/л соответственно) и массы тела (−3,7, −6,4 против −1,4 кг соответственно). Частота тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии существенно не различалась при применении семаглутида и плацебо. Доля пациентов с показателем НbА_1c<8% на скрининге, сообщивших о тяжелых или подтвержденных (<3,1 ммоль/л) эпизодах гипогликемии, была выше при применении семаглутида по сравнению с плацебо и сопоставима у пациентов с показателем НbА_1c >8% на скрининге.

Семаглутид по сравнению с плацебо в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином)

Терапия семаглутидом в дозе 1 мг раз в неделю в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином) по сравнению с плацебо раз в неделю в течение 30 недель привела к статистическому значимому снижению показателей НbА_1c (−1,5 против −0,1% соответственно), ГПН (−2,2 против 0 ммоль/л, соответственно) и массы тела (−4,7 против −0,9 кг соответственно).

Семаглутид по сравнению с инсулином аспарт в качестве дополнения к терапии инсулином гларгин в комбинации с метформином

В 52-недельное открытое КИ было рандомизировано 1748 пациентов в соотношении 1:1 с неадекватно контролируемым СД2 после 12-недельного подготовительного периода на терапии инсулином гларгин и метформином для применения семаглутида (0,5 либо 1 мг) 1 раз в неделю или инсулина аспарт 3 раза в сутки. Включенная популяция имела среднюю продолжительность диабета 13,4 года и средний показатель НbА_1c 8,6% с целевым показателем НbА_1c 6,5–7,5%. На 52-й неделе показатель НbА_1c снизился на 1,5% при применении семаглутида и на 1,2% на терапии инсулином аспарт. Количество эпизодов тяжелых гипогликемий в обеих группах терапии было низким (4 эпизода при применении семаглутида и 7 эпизодов на терапии инсулином аспарт). Средняя исходная масса тела снизилась на 4,1 кг при применении семаглутида и увеличилась на 2,8 кг на терапии инсулином аспарт, а расчетная разница в лечении составила −6,99 кг (95% ДИ от −7,41 до −6,57) на 52-й неделе.

Комбинация с монотерапией производным сульфонилмочевины

На 30-й неделе КИ (см. Оценка влияния на ССС) была произведена оценка подгруппы из 123 пациентов, находящихся на монотерапии производным сульфонилмочевины. На 30-й неделе показатель НbА_1c снизился на 1,6% и на 1,5% при применении семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно и увеличился на 0,1% при применении плацебо.

Комбинация с предварительно смешанным инсулином ± 1–2 ПГГП

На 30-й неделе КИ (см. Оценка влияния на ССС) была произведена оценка подгруппы из 867 пациентов, находящихся на терапии предварительно смешанным инсулином (в комбинации или без 2 ПГГП). На 30-й неделе показатель НbА_1c снизился на 1,3 и 1,8% при применении семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно и на 0,4% при применении плацебо.

Соотношение пациентов, достигших целевого снижения показателя НbА_1c

До 79% пациентов достигли цели лечения в отношении снижения показателя НbА_1c <7%, и доля таких пациентов была значительно больше при применении семаглутида по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, эксенатид ЗВ, инсулин гларгин, дулаглутид и плацебо.

Доля пациентов, достигших показателя НbА_1c менее 7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса, была значительно больше при применении семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг (до 66 и 74% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (27%), эксенатид ЗВ (29%), инсулин гларгин (16%), дулаглутид 0,75 мг (44%) и дулаглутид 1,5 мг (58%).

Масса тела

Монотерапия семаглутидом 1 мг или терапия в комбинации с 1–2 лекарственными препаратами приводила к статистически большему снижению массы тела (потеря составляла до 6,5 кг) по сравнению с терапией плацебо, ситаглиптином, эксенатидом ЗВ, инсулином гларгин или дулаглутидом. Снижение массы тела было устойчивым на срок до 2 лет.

После одного года терапии потери массы ≥5 и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (46 и 13%) и 1 мг (до 62 и 24%), по сравнению с пациентами, находившимися на терапии активными препаратами сравнения ситаглиптином и эксенатидом ЗВ (до 18 и до 4%).

В КИ длительностью 40 недель потери массы ≥5 и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (44 и 14%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 0,75 мг (23 и 3%). Потери массы >5 и >10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 1 мг (до 63 и 27%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 1,5 мг (30 и 8%). В СС КИ потери массы тела ≥5 и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (36 и 13%) и 1 мг (47 и 20%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо 0,5 мг (18 и 6%) и 1 мг (19 и 7%).

ГПН и постпрандиальное увеличение концентрации глюкозы

Во время всех трех ежедневных приемов пищи семаглутид 0,5 и 1 мг показал значительное снижение концентрации ГПН до 2,8 ммоль/л и снижение постпрандиального прироста концентрации глюкозы до 1,2 ммоль/л (разница между значениями до и после еды, полученная после трех приемов пищи) (в дополнение см. «Фармакодинамика»),

Функция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность

В ходе терапии семаглутидом 0,5 и 1 мг произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы и уменьшение инсулинорезистентности, что подтверждается оценкой гомеостатических моделей функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-В) и инсулинорезистентности (НОМА-IR) (в дополнение см. «Фармакодинамика»).

Липиды

Во время КИ семаглутида наблюдалось улучшение профиля липидов крови натощак, преимущественно в группе, получавшей дозу 1 мг (в дополнение см. «Фармакодинамика»).

Оценка влияния на ССС

3297 пациентов с СД2 и высоким СС-риском были рандомизированы в двойное слепое КИ длительностью 104 недели на получение семаглутида 0,5 или 1 мг 1 раз в неделю либо плацебо 0,5 или 1 мг в дополнение к стандартной терапии СС-заболеваний в течение последующих двух лет.

Терапия семаглутидом привела к снижению на 26% риска первичного комбинированного исхода, включающего смерть по причине СС-патологии, инфаркт миокарда (ИМ) без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода. В первую очередь это было обусловлено значительным уменьшением частоты инсульта без смертельного исхода (39%) и незначительным уменьшением частоты ИМ без смертельного исхода (26%), но без изменений в частоте смерти по причине СС-патологии.

Значительно снизился риск реваскуляризации миокарда или периферических артерий, в то время как риск нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, и риск госпитализации по причине сердечной недостаточности снизились незначительно. Микроциркуляторные исходы включали в себя 158 новых или ухудшившихся случаев нефропатии. Относительный риск в отношении времени до возникновения нефропатии (новые случаи развития персистирующей макроальбуминурии, персистирующее удвоение сывороточной концентрации креатинина, необходимость в постоянной заместительной почечной терапии и смерть по причине болезни почек) составил 0,64.

В дополнение к стандартной терапии СС-заболеваний терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5 и 1 мг в течение 104 недель привела к значительному и устойчивому снижению от исходных значений показателя НbА_1c (−1,1 и −1,4% против −0,4 и −0,4% соответственно).

Артериальное давление

Наблюдалось значительное снижение среднего сАД при применении семаглутида 0,5 мг (3,5–5,1 мм рт.ст.) и семаглутида 1 мг (5,4–7,3 мм рт.ст.) в комбинации с ПГГП или базальным инсулином. Не отмечалось значительной разницы по показателям дАД между семаглутидом и препаратами сравнения.

Период полувыведения (T_1/2) семаглутида, равный приблизительно 1 неделе, делает возможным режим дозирования семаглутида 1 раз в неделю.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (C_max) в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы препарата. Равновесная концентрация препарата (АUC_t/24) достигалась спустя 4–5 недель однократного еженедельного применения препарата. После п/к введения семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг средние показатели его равновесной концентрации у пациентов с СД2 составили около 16 и 30 нмоль/л соответственно. Экспозиция для доз семаглутида 0,5 и 1 мг увеличивается пропорционально введенной дозе.

При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.

Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%.

Распределение

Средний объем распределения семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирной кислоты боковой цепи.

Выведение

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введенной дозы семаглутида выводится почками, 1/3 — через кишечник. Приблизительно 3% от введенной дозы выводится почками в виде неизмененного семаглутида. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0,05 л/ч. С элиминационным T_1/2 примерно 1 неделя, семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после введения последней дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не требуется коррекции дозы семаглутида в зависимости от возраста, пола, расовой и этнической принадлежности, массы тела, наличия почечной или печеночной недостаточности.

Возраст. На основании данных, полученных в ходе КИ 3а-фазы, включавших пациентов в возрасте от 20 до 86 лет, показано, что возраст не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Пол. Пол не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Раса. Раса (европеоидная, негроидная или афроамериканская, азиатская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Этническая принадлежность. Этническая принадлежность (латиноамериканская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Дозы семаглутида, равные 0,5 и 1 мг, обеспечивают достаточную экспозицию препарата в диапазоне массы тела от 40 до 198 кг.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Это было показано у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкой, средней, тяжелой или у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследовании однократной дозы семаглутида, равной 0,5 мг. Это также было показано на основании данных КИ 3а-фазы для пациентов с СД2 и почечной недостаточностью, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не влияла на экспозицию семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивались в ходе исследования однократной дозы семаглутида равной 0,5 мг у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, средней, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Препарат Семуглин показан для применения у взрослых пациентов с СД2 на фоне диеты и физических упражнений для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• комбинированной терапии с другими ПГГП (метформином, метформином и производным сульфонилмочевины, метформином и/или тиазолидиндионом) у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении предшествующей терапии;
• комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии семаглутидом и метформином.

Препарат Семуглин показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий* у пациентов с СД2 и высоким СС-риском в качестве дополнения к стандартному лечению СС-заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого ССС — см. «Фармакодинамика», подраздел Оценка влияния на ССС).

*Большие ССС включают смерть по причине СС-патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

• гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в т.ч. семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2-го типа;
• сахарный диабет типа 1 (СД1);
• диабетический кетоацидоз.

Противопоказано применение препарата Семуглин у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности или ограниченным опытом применения:

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация);
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты с почечной недостаточностью и наличием панкреатита в анамнезе (см. «Особые указания»).

Беременность. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. Доклинические данные по безопасности). Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. Противопоказано применять семаглутид во время беременности.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом. Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Из-за длительного T_1/2 терапию семаглутидом необходимо прекратить как минимум за 2 месяца до планируемого наступления беременности (см. «Фармакокинетика»).

Период грудного вскармливания. У лактирующих крыс семаглутид проникал в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Противопоказано применять семаглутид в период грудного вскармливания.

Фертильность. Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

П/к в живот, бедро или плечо. Препарат Семуглин применяют 1 раз в неделю в любое время, независимо от приема пищи. Место инъекции может изменяться без коррекции дозы. Препарат Семуглин нельзя вводить в/в и в/м. При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3 дней (>72 часов). После выбора нового дня введения следует продолжить введение препарата 1 раз в неделю. Дальнейшая информация по способу применения содержится в разделе «Руководство по использованию шприц-ручки».

Режим дозирования

Начальная доза препарата Семуглин составляет 0,25 мг 1 раз в неделю. После 4 недель применения дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после как минимум 4 недель применения препарата в дозе 0,5 мг 1 раз в неделю, дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза препарата Семуглин 0,25 мг не является терапевтической. Не рекомендуется введение более 1 мг в неделю.

Препарат Семуглин может применяться в виде монотерапии или в комбинации с одним или более гипогликемическими препаратами (см. Клиническая эффективность и безопасность).

При добавлении препарата Семуглин к предшествующей терапии метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 терапию метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 можно продолжить в прежних дозах.

При добавлении препарата Семаглутид к проводимой терапии производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемии (см. «Особые указания»).

Применение препарата Семуглин не требует проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови.

Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения препаратом Семуглин и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропущенная доза. В случае пропуска дозы препарат Семуглин следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Семуглин следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Фармакокинетика»). Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Семаглутид у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Семуглин у таких пациентов противопоказано.

Дети и подростки. Применение препарата Семуглин у детей и подростков до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Руководство по использованию шприц-ручки Семуглин

Предварительно заполненная мультидозовая одноразовая шприц-ручка (далее — шприц-ручка) предназначена для введения препарата Семуглин, раствор для подкожного введения, 1,34 мг/мл.

Шприц-ручка Семуглин представлена в двух видах:

- Семуглин, 0,25 или 0,5 мг/доза, раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы 0,25 мг или 0,5 мг. Данная шприц-ручка предназначена для повышения дозы и поддержания терапевтической дозы 0,5 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора, имеет кнопку инъекции красного цвета;

- Семуглин, 1 мг/доза, раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы только 1 мг. Данная шприц-ручка предназначена только для поддержания терапевтической дозы 1 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора, имеет кнопку инъекции зеленого цвета.

Необходимо ознакомиться с пошаговым руководством по применению шприц-ручек.

Несоблюдение инструкции может привести к набору неточной дозы препарата.

Состав шприц-ручки

Подготовка к применению

1. Потянуть колпачок шприц-ручки, чтобы снять его. Не снимать этикетку с шприц-ручки.

2. Снять защитную пленку с новой иглы.

3. Прикрутить иглу непосредственно к держателю картриджа.

4. Снять внешний, затем внутренний колпачки иглы. Не выбрасывать внешний колпачок.

5. Важно перед первым применением подготовить шприц-ручку к использованию, чтобы удалить весь воздух, который может быть внутри картриджа и иглы. Повернуть селектор дозы, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—).

6. Удерживая шприц-ручку по направлению вверх, аккуратно постучать по держателю картриджа, чтобы вспыли пузырьки воздуха. Нажать на кнопку инъекции и удерживать ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к «0». «0» должен стоять напротив указателя дозы. Появится капля/несколько капель препарата. Если капля/и отсутствует/ют, повторить шаги 5 и 6.

Теперь шприц-ручка готова к применению. Если селектор дозы не вернется к нулевой отметке и препарат не появится на кончике иглы, то возможно, что используемая игла шприц-ручки непроходима. В этом случае следует удалить старую иглу и заменить на новую. Затем повторить шаги 5 и 6.

Введение дозы

1. Убедиться, что указатель на корпусе шприц-ручки показывает на нулевую отметку в окне селектора дозы. Провернуть селектор дозы по часовой стрелке для установки необходимой дозы: 0,25 или 0,5 мг для шприц-ручки с красной кнопкой инъекции и 1 мг для шприц-ручки с зеленой кнопкой инъекции.

Ошибочный набор дозы препарата в шприц-ручке может быть скорректирован поворотом селектора дозы против часовой стрелки.

2. Ввести иглу, пользуясь техникой инъекции, рекомендованной лечащим врачом. Нажать спусковую кнопку и продолжать давить на нее до тех пор, пока нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки. Посчитать до 10 и вытащить иглу из-под кожи.

Во время введения набранной дозы осуществлять давление на спусковую кнопку большим пальцем кисти руки строго вдоль продольной оси шприц-ручки, не касаясь вращающихся деталей шприц-ручки, в т.ч. селектора дозы.

Во время введения набранной дозы осуществлять давление на кнопку инъекции большим пальцем кисти руки строго вдоль продольной оси шприц-ручки, не касаясь вращающихся деталей шприц-ручки, в т.ч. селектора дозы.

Если селектор дозы остановится до того, как нулевая отметка совместится с указателем, это означает, что пациент не получил необходимую дозу препарата. При этом селектор дозы показывает число единиц, которое должно быть введено до полной дозы препарата.

Удаление иглы

Осторожно надеть на иглу внешний колпачок и открутить иглу от шприц-ручки. Всегда проверять, чтобы игла была отсоединена.

Надеть колпачок шприц-ручки на место. Утилизация использованных игл должна производиться в соответствии с рекомендациями работников здравоохранения и санитарно-эпидемиологическими нормами.

Замена иглы

При каждой замене иглы следовать пунктам 5–7.

Методы предосторожности

- шприц-ручка должна использоваться только после консультации с лечащим врачом;

- для предотвращения инфицирования, шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом и не передаваться другому лицу;

- в случае загрязнения резинового диска картриджа продезинфицировать его антисептиком, дождаться полного высыхания диска перед установкой иглы;

- если есть подозрения, что используемый экземпляр шприц-ручки поврежден, следует использовать новую шприц-ручку;

- перед каждой инъекцией убедиться, что шприц-ручка содержит нужный препарат, прописанный лечащим врачом;

- прочитать и следовать инструкции по медицинскому применению препарата. Всегда проверять, что шприц-ручка подготовлена к использованию в соответствии с руководством. Нарушение процедуры подготовки шприц-ручки к использованию может привести к введению неточной дозы препарата;

- для каждой инъекции использовать новую иглу. Сразу после инъекций игла должна быть снята и утилизирована безопасным способом. Если игла останется на шприц-ручке, это может привести к ее засорению и повлиять на точность введения дозы;

- если после отсоединения иглы от шприц-ручки обнаружена утечка препарата, возможно, введено требуемое количество препарата неполностью. Не пытаться восполнить недополученную дозу препарата второй инъекцией, т.к. в этом случае повышается риск передозировки препарата.

Хранение и утилизация

- шприц-ручка должна всегда храниться со снятой иглой и в колпачке;

- шприц-ручку нельзя использовать, ели она находилась вне холодильника больше времени, указанного в инструкции по медицинскому применению;

- используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 25 °С или при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) в течение 8 недель. Не замораживать. После использования закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света;

- очищать шприц-ручку влажной тканью. Не погружайте шприц-ручку в воду;

- шприц-ручки, которые не находятся в употреблении, должны храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, но не рядом с морозильной камерой. Защищать от света. Не замораживать;

- хранить шприц-ручки в местах, недоступных для детей;

- утилизировать использованные иглы в их защитных от прокалывания колпачках или как рекомендовано лечащим врачом. Пустые шприц-ручки не должны использоваться повторно. Утилизировать использованные шприц-ручки без прикрепленных к ним игл и в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (НР) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто). В целом данные реакции были легкой или средней степени тяжести и краткосрочными.

НР распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частоты развития НР представлены по снижению степени серьезности.

Таблица 1

Частота НР при применении семаглутида

^аГипогликемия, определенная как тяжелая (требующая помощи другого человека) или симптоматическая в сочетании с концентрацией глюкозы в плазме крови <3,1 ммоль/л.

^bОсложнения диабетической ретинопатии — это сочетание из необходимости в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимости в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияния в стекловидное тело, развития слепоты, связанной с СД.

Частота основана на исследовании СС-исходов.

^сГрупповой термин, включающий также НР, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

^dНР из постмаркетинговых источников.

2-летнее исследование СС-исходов и безопасности

В популяции пациентов с высоким риском развития СС-заболеваний профиль НР был аналогичным таковому в других КИ 3а-фазы (описаны в разделе Клиническая эффективность и безопасность).

Описание отдельных НР

Гипогликемия. Во время монотерапии семаглутидом не наблюдалось эпизодов тяжелой гипогликемии. Гипогликемия тяжелой степени в основном наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином. Наблюдалось несколько эпизодов тяжелой гипогликемии при применении семаглутида в комбинации с другими, за исключением производного сульфонилмочевины, ПГГП. Гипогликемия по классификации Американской диабетической ассоциации наблюдалась у 11,3% (0,3 случая/пациента в год) пациентов при добавлении семаглутида в дозе 1 мг к терапии ингибитором SGLT2 по сравнению с 2% (0,04 случая/пациента в год) пациентов, получавших плацебо. О тяжелой гипогликемии сообщалось у 0,7% (0,01 события/пациента в год) и 0% пациентов соответственно.

НР со стороны ЖКТ. Во время терапии семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг у пациентов отмечалась тошнота, диарея и рвота. Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными. НР стали причиной преждевременного выбывания из КИ 3,9 и 5,9% пациентов соответственно. Чаще всего о НР сообщалось в первые месяцы терапии. Пациенты с низкой массой тела при лечении семаглутидом могут испытывать больше НР со стороны ЖКТ. В КИ при одновременном применении ингибитора SGLT2 и семаглутида запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдались у 6,7 и 4% пациентов, получавших семаглутид 1,0 мг, соответственно по сравнению с отсутствием событий у пациентов, получавших плацебо. Распространенность этих событий со временем не уменьшалась.

Острый панкреатит. Частота развития острого панкреатита, подтвержденного по результатам экспертной оценки, в исследованиях 3а-фазы составила 0,3% при применении семаглутида и 0,2% при применении препарата сравнения. В 2-летнем исследовании СС-исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0,5% при применении семаглутида и 0,6% при применении плацебо (см. «Особые указания»).

Осложнения диабетической ретинопатии. В 2-летнем КИ, в котором участвовали пациенты с СД2 и высоким СС-риском, длительным течением СД и неадекватным контролем гликемии, подтвержденные случаи осложнений диабетической ретинопатии развивались у большего количества пациентов, получавших семаглутид (3%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%). У пациентов с анамнезом диабетической ретинопатии в начале КИ возрастание абсолютного риска развития осложнений было выше. У пациентов с отсутствием подтвержденного анамнеза диабетической ретинопатии количество событий было одинаковым при применении семаглутида и плацебо. В КИ продолжительностью до 1 года частота НР, связанных с диабетической ретинопатией, была одинаковой в группе семаглутида и препаратов сравнения.

Прекращение лечения по причине НР. Частота прекращения лечения по причине НР составила 6,1 и 8,7% для пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг, соответственно по сравнению с 1,5% для пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми НР, приводившими к прекращению лечения, были нарушения со стороны ЖКТ.

Реакции в месте введения. Сообщалось о реакциях в месте введения (таких как сыпь в месте введения, покраснение) у 0,6 и 0,5% пациентов, получавших семаглутид 0,5 и 1 мг соответственно. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Иммуногенность. Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к семаглутиду после терапии семаглутидом. В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к семаглутиду в любой момент времени, была низкой (1–3%), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1-эффектом.

Увеличение ЧСС. На фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 отмечалось увеличение ЧСС. У пациентов, получавших семаглутид в исследованиях 3а-фазы, наблюдалось среднее увеличение на 1–6 ударов в минуту (уд./мин) с 72 в начале исследования до 76 уд./мин. В долгосрочном исследовании с участием пациентов с СС-факторами риска 16% пациентов, получавших лечение семаглутидом, имели увеличение ЧСС >10 уд./мин по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо, после 2 лет лечения.

Исследования семаглутида in vitro показали очень небольшую вероятность ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450 (СYP) и ингибирования транспортеров лекарственных препаратов.

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные препараты, для которых необходима быстрая абсорбция в ЖКТ.

Парацетамол. При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приема пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг АUC_{0–60 мин} и C_maxпарацетамола снизились на 27 и 23%, соответственно. Общая экспозиция парацетамола (АUC_{0–5 ч}) при этом не изменялась. При одновременном приеме семаглутида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства. Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0,03 мг этинилэстрадиола/0,15 мг левоноргестрела) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не была затронута; наблюдалось увеличение на 20% экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. C_max не изменилась ни для одного из компонентов.

Аторвастатин. Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). C_max аторвастатина снизилась на 38%. Это изменение было расценено как клинически незначимое.

Дигоксин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max метформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3,5 дня.

Варфарин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения МНО клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось.

Несовместимость. Вещества, добавленные к раствору препарата Семуглин, могут вызвать деградацию семаглутида. Раствор препарата Семуглин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. с инфузионными растворами.

Симптомы: в ходе КИ сообщалось о передозировках до 4 мг в однократной дозе и до 4 мг в неделю. Наиболее частой НР, о которой сообщалось, была тошнота. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Лечение: специфического антидота при передозировке семаглутида не существует. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Учитывая длительный период выведения препарата (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки.

Применение семаглутида противопоказано у пациентов с СД1 и для лечения диабетического кетоацидоза.

Семаглутид не заменяет инсулин.

Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинозависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом ГПП-1Р (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны ЖКТ. Применение агонистов ГПП-1Р может быть ассоциировано с НР со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при лечении пациентов с почечной недостаточностью, т.к. тошнота, рвота и диарея могут привести к дегидратации и ухудшению функции почек.

Острый панкреатит. При применении агонистов ГПП-1Р наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия семаглутидом должна быть прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию семаглутидом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Холецистит. Возможен риск развития холецистита, как триггерного состояния, обусловливающего развитие холангита и холестатической желтухи. Во время лечения семаглутидом следует контролировать симптомы, связанные с развитием холецистита.

Гипогликемия. Пациенты, получающие семаглутид в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. В начале лечения семаглутидом риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина.

Диабетическая ретинопатия. Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов с наличием диабетической ретинопатии, получающих терапию инсулином и семаглутидом (см. «Побочные действия»). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулинотерапию. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением состояния диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать и другие причины.

Сердечная недостаточность. Отсутствует опыт применения семаглутида у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA. Применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Заболевания щитовидной железы. В пострегистрационном периоде применения другого аналога ГПП-1, лираглутида, были отмечены случаи МРЩЖ. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения МРЩЖ с применением аналогов ГПП-1. Необходимо проинформировать пациента о риске МРЩЖ и симптомах опухоли щитовидной железы (появления уплотнения в области шеи, дисфагии, одышки, непроходящей охриплости голоса).

Значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме крови может указывать на МРЩЖ (у пациентов с МРЩЖ значения концентрации кальцитонина в плазме крови обычно >50 нг/л). При выявлении повышения концентрации кальцитонина в плазме крови следует провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами в щитовидной железе, выявленными при медицинском осмотре или при проведении УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Применение семаглутида у пациентов с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или с синдромом МЭН типа 2 противопоказано.

Риск аспирации или аспирационной пневмонии. При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты ГПП-1, возможен риск развития аспирации или аспирационной пневмонии из-за задержки опорожнения желудка и присутствия остаточного желудочного содержимого.

Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для группы аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен.

Фертильность. Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Вспомогательные вещества. Препарат Семуглин содержит пропиленгликоль, который может вызывать симптомы, схожие с приемом алкоголя.

Препарат Семуглин содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу 0,25/0,5 и 1 мг, т.е. по сути, не содержит натрия.

Руководство по использованию. Предварительно заполненная шприц-ручка Семуглин поставляется в двух видах: Семуглин 0,25 мг/доза или 0,5 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы 0,25 мг или 0,5 мг. Данная шприц-ручка предназначена для повышения дозы и поддержания терапевтической дозы 0,5 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора. Семуглин 1 мг/доза, раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы только 1 мг. Данная шприц-ручка предназначена только для поддержания терапевтической дозы 1 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора. В упаковку препарата Семуглин включены иглы. Пациенту следует рекомендовать выбрасывать инъекционную иглу после каждой инъекции в соответствии с местными требованиями. Шприц-ручка Семуглин предназначена только для индивидуального использования.

Препарат Семуглин нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Препарат Семуглин нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Семуглин можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми инъекционными иглами, включенными в упаковку. Всегда после каждой инъекции удалять иглу и хранить шприц-ручку Семуглин с отсоединенной иглой. Это поможет предотвратить закупорку игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Раствор для подкожного введения, 0,25/ 0,5 мг/доза; 1 мг/доза.

Первичная упаковка лекарственного препарата

Шприц-ручка 0,25 или 0,5 мг/доза. По 3,0 мл препарата помещают в картридже из бесцветного прозрачного стекла 1-го гидролитического класса, I типа, обкатанном с одной стороны комбинированным колпачком, состоящим из диска резинового бромбутилового и колпачка алюминиевого, а с другой стороны укупоренный резиновым бромбутиловым или хлорбутиловым плунжером.

Картридж встроен в одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. На шприц-ручку наклеивают этикетку.

Шприц-ручка 1,0 мг/доза. По 3,0 мл препарата помещают в картридже из бесцветного прозрачного стекла 1-го гидролитического класса, I типа, обкатанном с одной стороны комбинированным колпачком, состоящим из диска резинового бромбутилового и колпачка алюминиевого, а с другой стороны укупоренном резиновым бромбутиловым или хлорбутиловым плунжером. Картридж встроен в одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. На шприц-ручку наклеивают этикетку.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 шприц-ручке вместе с инструкцией по медицинскому применению и с 8 (дозировка 0,25 мг/доза или 0,5 мг/доза) или 4 (дозировка 1 мг/доза) одноразовыми иглами, размещенными в ложементе, помещают в пачку из картона. На пачку может быть наклеена этикетка с маркировкой. Дополнительно на пачку могут быть наклеены два прозрачных фиксирующих стикера из полимерных материалов. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

АО «Фармасинтез-Норд», Россия.

Юридический адрес. 194356, Санкт-Петербург, дорога в Каменку, 74, пом. 1-Н.

Адрес производственной площадки. Санкт-Петербург, ул. Летчика Акаева, 8, к. 3, стр. 1.

Держатель регистрационного удостоверения. АО «Фармасинтез-Норд», Россия.

Юридический адрес. 194356, Санкт-Петербург, дорога в Каменку, 74, пом. 1-Н.

Тел.: +7 (812) 240-45-15.

e-mail: info-psn@pharmasyntez.com

Организация, принимающая претензии от потребителей. АО «Фармасинтез-Норд», Россия, 197350, Санкт-Петербург, ул. Летчика Акаева, 8, к. 3, стр. 1.

Тел: 8-800-100-15-50.

e-mail: info-psn@pharmasyntez.com

По рецепту.